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在过去的十年里,癌症免疫疗法极大地改变了癌症的治疗格局。这一重大的治疗进展在很大程度上是通过开创性的临床前和临床研究实现的,这些研究侧重于使用阻断免疫调节检查点的抗体进行免疫调节。免疫检查点,如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡1配体1对T细胞介导的免疫反应起负调节作用,这些免疫反应在允许癌细胞逃避免疫破坏方面起着关键作用。免疫检查点抑制剂是针对PD-1/PD-L1轴或-4的单克隆抗体。ICIs减弱抑制性T细胞激活信号,从而允许肿瘤反应性T细胞克服调节机制,以产生有效的抗肿瘤反应。
抑制PD-1/PD-L1轴的药物的一个标志是诱导深度和持久的抗肿瘤反应,这可以转化为各种肿瘤组织学患者的生存获益。与之前的治疗标准相比,抗PD-1治疗显着提高了晚期黑色素瘤、肺癌和肾癌患者的5年生存率。然而,长期反应仅限于少数患者,估计87%的PD-1/PD-L1适应症患者的癌症将无反应。大多数对PD-1/PD-L1抑制产生耐药性的患者要么对治疗没有反应,要么在一段时间的反应后复发。此外,一些肿瘤类型,例如胰腺癌、微卫星稳定结直肠癌、胆道癌和前列腺癌,似乎对PD-1/PD-L1轴阻滞具有固有的抗性。导致原发性或获得性耐药的一个主要原因是肿瘤能够利用替代免疫抑制机制,从而绕过检查点封锁。总的来说,肿瘤微环境、肿瘤免疫原性、抗原呈递以及肿瘤信号转导通路都在对免疫检查点阻断的反应和抵抗中发挥重要作用。
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